心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一。根据 2004 年所发表的数据，我国 30 岁至 85 岁居民中房颤患病率为 0.77%，其中 80 岁以上人群中患病率达 30%以上。血栓栓塞性并发症是房颤致死致残的主要原因，而脑卒中则是最为常见的表现类型。在非瓣膜性房颤患者中，缺血性卒中的每年发生率（约5%）是非房颤患者的 2~7 倍。预防卒中的新发与复发应成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。越来越多的研究证实，对于发生卒中风险增高的患者，合理应用抗凝药物有助于显著降低缺血性卒中的发生率，然而在我国大多数房颤患者未得到抗凝治疗。进一步增强对房颤及其并发症危害性的认识、加强血栓栓塞并发症（特别是卒中）的预防对于改善患者预后进而减轻与之相关的社会经济和家庭负担具有重要意义。目前已有多种口服抗凝药物应用于临床，如华法林和新型口服抗凝药（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等）。

【华法林】

华法林在房颤患者抗凝治疗中的应用：60 余年以来，华法林一直广泛应用于临床，在房颤患者缺血性卒中的预防中一直发挥着重要作用。该药通过减少凝血因子 II、VII、IX 与 X 的合成等环节发挥抗凝作用。只有所有依赖于维生素 K 的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此华法林的最大疗效多于连续服药 4~5天后达到，停药5~7天后其抗凝作用才完全消失。迄今已有多项随机化临床研究论证了华法林在房颤患者卒中一级预防与二级预防中的作用，结果显示在密切监测 INR 的情况下，为中、高危房颤患者长期应用华法林治疗可以有效降低患者发生缺血性卒中的风险，其疗效显著优于安慰剂、阿司匹林、以及阿司匹林联合氯毗格雷。对现有研究进行荟萃分析表明，华法林治疗可使房颤患者发生卒中的相对危险度降低 64%，每年发生卒中的绝对风险降低 2.7%。若仅计算缺血性卒中，应用剂量调整的华法林治疗可使其相对风险降低 67%，且在预防卒中初发与复发时获益幅度相同。

虽然华法林的抗凝效果肯定，但该药也存在一些局限性。首先，不同个体之间应用华法林后凝血机制受影响的程度存在很大差异且无法预测，因此其有效剂量变异幅度较大。其次，该药的抗凝作用易受多种食物和药物的影响，在用药过程中需要频繁监测凝血功能并及时调整药物剂量，由此影响患者长期治疗的依从性。建立健全房颤门诊或抗凝治疗门诊，由经验丰富的专科医师对接受抗凝治疗的房颤患者进行系统化管理，有助于在一定程度上克服其局限性。

【阿司匹林】

阿司匹林在预防房颤患者血栓栓塞事件中的作用：关于阿司匹林用于房颤患者血栓栓塞事件的价值一直存在争议。虽然一些学者认为对于血栓风险较低（CHADS2 评分 0~1 分）者可考虑选择阿司匹林治疗，但这一建议缺乏充分证据。新近一项纳入132372例非瓣膜性房颤患者的大型队列研究提示，无论阿司匹林单独应用或与华法林联合应用，均不具有显著的抗栓疗效，却增加出血风险。因此，关于阿司匹林在房颤患者血栓事件预防中的作用仍有待进一步探讨。

【达比加群酯】

直接凝血酶抑制剂达比加群酯作用于凝血酶（即 IIa 因子）发挥抗凝疗效。达比加群酯为前体药物，其活性形式是达比加群。RE-LY 研究提供了达比加群酯在房颤患者长期抗凝治疗中的临床证据。该研究旨在评估房颤患者应用两种剂量的达比加群的疗效和安全性及其与华法林的比较。共入选 18113 例患者，研究前 6 个月之内经心电图证实存在房颤，受试者 CHADS2 评分平均为 2.1。将患者随机分为三组，分别接受达比加群酯 110mg bid、150mg bid 以及华法林治疗，根据 INR 值（目标值 2.0~3.0）调整华法林剂量，中位数随访时间 2.0 年。研究结果显示，达比加群酯 110mg bid 组、150mg bid 组和华法林组一级有效性终点（卒中或体循环血栓）发生率分别为 1.53%、1.11%、1.69%。华法林组的一级安全性终点（大出血）发生率高于达比加群酯110mg 组（P=0.003），但达比加群 150mg 组与华法林组大出血事件发生率没有统计学差异（P=0.31）。在二级终点卒中发生率方面，达比加群酯 150mg 组低于华法林组（P<0.001），但 110mg 组与华法林组比较没有减少卒中发生率（P=0.41）。本文提示，在房颤患者中应用达比加群酯（150mg bid）的疗效优于华法林，其出血并发症发生率与华法林治疗组相似；达比加群酯剂量为 110mg bid 时出血并发症有所减少，而其疗效与华法林治疗组相似。达比加群酯治疗过程中无需常规监测凝血功能，但对于高龄（年龄≥75 岁）、肾功能减退、体质虚弱以及存在其他出血高危因素者需减小剂量并加强监测，以免引起严重出血事件。

【利伐沙班】

利伐沙班对游离型和结合型 Xa 因子以及凝血酶原酶复合物均有强效的抑制作用，因而具有显著的抗凝疗效。ROCKET-AF 研究对利伐沙班预防房颤患者血栓栓塞事件的疗效进行了评估。该研究采用随机化、双盲、双模拟、临床终点事件驱动设计，旨在论证利伐沙班在预防非瓣膜性房颤患者卒中事件方面的疗效不劣于华法林。共纳入14264例受试者，入选的房颤患者均有卒中、短暂脑缺血发作或体循环栓塞病史、或存在至少 2 种发生卒中的独立危险因素（包括慢性心力衰竭、高血压、年龄!75 岁、糖尿病）。将受试者随机分配至利伐沙班组（20mg qd）或华法林组（根据INR「目标值为 2.0 ~ 3.0」调整华法林剂量），随访至共发生 405 次主要终点事件时研究结束。结果显示，与调整剂量的华法林组患者相比，利伐沙班组主要有效性终点事件（卒中与非中枢神经系统栓塞事件）发生率降低 21%（P< 0.001）；利伐沙班组患者血管性死亡、卒中与非中枢神经系统栓塞发生率降低 14%（P=0.034），且出血性卒中和非中枢神经系统栓塞事件发生率均显著降低。在安全性终点方面，利伐沙班组患者大出血和有临床意义的非大出血事件发生率与华法林组相当（P=0.442）。利伐沙班治疗组患者颅内出血的发生率降低 33%（P=0.019），关键器官出血发生率降低 31%（P=0.007），出血相关死亡减少 50%（P=0.003）。现有证据表明利伐沙班在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件方面的疗效不劣于、甚至优于华法林，且具有更好的安全性。

【阿哌沙班】

阿哌沙班是另一种直接 Xa 因子抑制剂。AVERROES 研究表明，对于不适于华法林治疗的患者，应用阿哌沙班能够较阿司匹林更为有效的预防卒中与全身血栓栓塞事件，且不增加严重出血的风险。该研究共纳入5599例至少存在 1 种卒中危险因素且不适合接受华法林治疗的房颤患者，随机分为阿哌沙班（5mg，Bid）治疗或阿司匹林（81 ~ 324mg/d）治疗，平均随访期为 1.1 年。结果发现阿哌沙班组患者主要终点（卒中和体循环栓塞）发生率为每年 1.6%，显著低于阿司匹林组（每年3.7%， P<0.001）。阿哌沙班组与阿司匹林组大出血发生率相似（分别为每年 1.4%与1.2%，P=0.57）。由于中期分析结果显示阿哌沙班组获益幅度显著优于阿司匹林组，本研究被提前终止。ARISTOTLE研究采用双盲双模拟随机化对照研究设计，其主要目的旨在论证阿哌沙班预防主要复合终点（缺血性或出血性卒中与体循环栓塞）的疗效不劣于华法林，次要目标是探讨阿哌沙班是否较华法林更为有效的预防由缺血性或出血性卒中、体循环栓塞以及全因死亡所组成的复合终点事件的发生。共纳入18201例具有卒中高危因素的房颤患者，将其随机分配至阿哌沙班（5mg，bid，部分患者应用剂量为 2.5mg，bid）治疗组或剂量调整的华法林治疗组（INR 目标值为 2.0 ~ 3.0），最短治疗时间为 12 个月。平均随访 1.8 年后显示，与华法林组相比，阿哌沙班可使主要复合终点风险降低 21%（P<0.001），严重出血风险降低 31%（ P<0.001），全因死亡率降低11%（P=0.047），出 血 性 脑 卒 中 减 少 49%（P<0.001），颅内出血减少 58%（P<0.001）。这一研究结果表明，与调整剂量的华法林相比，阿哌沙班能够更为有效地降低卒中或体循环血栓发生率与出血事件危险性，并降低全因死亡率。

毋庸置疑，新型口服抗凝剂的临床应用为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了安全有效的新选择。然而，由于此类药物上市时间尚短，仍需加强上市后安全性监测并积累临床应用经验。此外，迄今关于新型口服抗凝剂的临床研究证据主要来自于非瓣膜性房颤患者，关于其在瓣膜性房颤与人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者的应用价值尚有待探讨。在我国（特别是经济不发达地区）仍然存在为数众多的瓣膜性房颤患者，因而华法林仍然具有重要临床地位与广泛应用价值。在现阶段，新型口服抗凝剂主要适用于非瓣膜性房颤患者。

[1] 胡大一,郭艺芳. 心房颤动抗凝治疗中国专家共识[J]. 心脑血管病防治,2012,12(3):173-177. DOI:10.3969/j.issn.1009-816X.2012.03.001.